GENETIK HASTALIKLARDA PRENATAL TANI

Kendi doğumundan 9 ay önce, “Brittany Nicole Abshire”, ileriki yaşamında karşılaşabileceği belki de en önemli sınavda “başarılı” olduğunu kanıtlamış oldu! Brittany ‘nin dünyaya gelmesine neden olan “embriyo “nun, bölünen ilk hücreerinin, Brittany ‘nin ailesi için kabus haline gelen ve ölümcül bir genetik hastalık olan “Ta y-Sachs” hastalığını taşımadığı bulunmuştu ve genetik uzman/art bu bilgiyi, Brittany henüz dünyaya gelmeden, hatta embriyo daha rahim içine yerleşmeden önce e/de etmişlerdi. AIüjdeli haber aileye verildi ve “embriyo Brittany “, annesinin rahmine yerleştirilerek, 9 aylık uzun yolculuğuna koyuldu. 1989 yılında çocuklarından birini Tay-Sachs hastalığından yitiren Brittany ‘nin anne ve babası ne yazık ki, bu hastalığın genleri açısından taşıyıcı durumda idi/er. Bu ise bundan sonra doğacak her çocukta aynı hastalığın tekrar/ama riskinin olması demekti.

Bu noktada Abshire ailesi önemli bir karar aldı: Aynı genetik hastalığın bulunmayacağına dair tıbbi güvence verilmezse yeniden çocuk sahibi olmayı düşünmeyeceklerdi Bu durumda genetik testler bayan Abshire’aya “ebelik dönemin” de (prenatal tanı) ya da bay ve bayan Abshere’in döl hücrelerinden oluşan “embriyo” üzerinde,embriyo rahimde döllenmeden (preimplantasyon genetiği) gerçekleştirilecekti. 1993 yılında Gaty D. Hodgen ve Eastern Virginia Tıp Fakültesi Jones Enstitü’sü’ Ureme Merkezi Uzman/art, Abshire çiftinden sperm ve ovumları topladılar ve laboratuvar koşullarında 7 yumurtada döllenme sağladılar. Pre-embriyo adı verilen bu döllenmiş yumurtalar 3 gün sonra, 8 hücreli döneme eriştiğinde, Hodgen ‘in ekibi, her bir "pre-embriyo “dan tek bir hücre elde ederek bunun DNA ‘sının, Tay -Sachs hastalığı açısından incelemeye aldı. Test 7 pre-embriyonun dördünde başarı ile uygulandı. Yumurtalardan birinde hastalık saptanmıştı, diğer üçü ise taşıyıcı bile değildi. Bu üç sağlık/t embriyo bayan Abshire’in rahmine nakledildi ve bunlardan biri “Brittany “i oluşturdu. Brittaııy Ocak 1994’de sağlıklı bir bebek olarak dünyaya geldi.

GENETİK HASTALIKLAR ya da daha geniş anlamda genetik özellikler, nesilden nesile aktarılabilen, kimi zaman ise soyağacı içinde ailenin tek bir üyesini ilgilendiren özelliklerdir. Bebeklerin yaklaşık %4’ü genetik bir nedenle oluşan bozukluklar ile doğar. İleriki yaşlarda ortaya çıkan sorunlarla bu oran %8-15’lere ulaşmaktadır. Bugün çocuk hastalıkları merkezlerine başvuran hastaların yaklaşık %30’u genetik bir hastalık nedeni ile incelemeye alınmaktadır.

Genetik hastalıkların bir kısmı ciddi zihinsel ve bedensel özürlere yol açtığından, kişiler, aileler ve tüm toplum için önemli sosyal ve ekonomik sorunlar getirmektedir. Gelişmiş ülkelerde, yeni doğan ölümleri içinde,doğuştan bedensel ve zihinsel özürler ilk sırayı alır. Ülkemizde akraba evliliğine çok rastlanması, kimi genetik hastalıkların görülme sıklığının gelişmiş ülkelere oranla daha yüksek olmasına neden olmaktadır. Tüm bunlar, genetik hastalıkların ve genetik testlerin daha iyi tanınmasını gerektirmiştir.

Genetik testler, hastalık tanısı için kullanılan testler içinde doğruluk değeri en yüksek olan ve en hızlı gelişen testlerdendir, Amerika Birleşi Devletleri Teknolojik Deneyim Ofisi’ni kayıtlarına göre, gelecek 10 yılda kullanılışı genetik test sayısı bugünkünün 10 katı kadar artış gösterecektir. Halen her yıl binlerce bebeğe, anne karnında iken “amniyosentez” ya da “koryonik doku biyopsisi adı verilen teknikler aracılığı ile pek çok genetik test uygulanmaktadır. Genetik testler tek bir teknolojiyle gerçekleştirilmez. Daha çok, hücrelerde varolan genle rin aktivitesi, varlığı ya da yokluğunu ortaya koyan bir dizi testi içerir. Genetik testleri ilgili yaklaşımların önemli bir basamağını “kromozomların incelenmesi, diğer deyişle sitogenetik” oluşturmaktadır.

Moleküler düzeyde kromozomlar de oksiribonükleik asit (DNA) adı verilen şeker, fosfat ve baz kompleksinden oluşur. 23 çift kromozom içerisinde 6 x 10~ baz çifti mevcuttur. Bugünkü verilerin teme₁liııde DNA yapısında yaklaşık 100 000 gen olduğu düşünülmektedir. Hücrelerin büyüme, gelişme ve farklılaşması ve tüm metabolik aktiviteleri, genlerin kontrolündedir.

Kromozomlar canlı hücrelerden elde edilerek ışık mikroskobu altında incelenebilirler. Mikroskop altında kromozomlar, sentromerde birleşmiş 2 kromatid yapısı yansıtırlar. Her bjr kromatid, çift sarmallı DNA içermektedir. Scntromer, kromo~omlan kısa kol (p) ve uzun kol (q) olar,~k ikiye bölen bölgedir. Kromozomlar sentromer lokalizasyonlarına göre Mmetasentk“submetasentrık ve makrosentrik” olarak isimlendirilirler. Kromozomlanın, DNA’nın ve genlerin yapıları, sayılarının bütünlüğü son derece önemlidir. Bu bütünlüğün bozulması”mutasyonları” simgeler ve insanoğlunda ciddi hastalıklara yol açabilir. Doğuştan bedensel ve zihinsel özürler, ailevi kas ve kan hastalıkları, kanser, şeker hastalığı, aileyi hipertansiyon gibi pek çok hastalığın kökeninde genomdaki bir bozukluk yatmaktadır. Kromozomlarda yapısal ya da sayısal olarak ortaya çıkan değişiklikler “kromozomal mutasyonlar” ya da “kromozom anomalileri” olarak tanımlanmaktadır.

Cinsiyet kromozomları dışında, hemen tüm kromozomal anomalilerin %95’inden fazlası “anöploidi” şeklinde, yani kromozom sayısının fazlalığı veya kaybı olarak ortaya çıkarlar. Daha az oranda ise yapısal kromozomal bozukluklar görülebilir. Gebelikleri tekrarlayan düşükle sonlanan ailelerde, düşen “fetus”da kromozomal anomali oranı %60-70’dir. Zihin-sel ve bedensel özürlü çocukların %20-25’inde, ölü doğan bebeklerin ise %6’sında etken, yine kromozomal anomalilerdir. Tekrarlayan düşükleri olan eşlerde bu oran %5-7, çocukları olmayan ailelerde ise %2’dir. Tüm yenidoğan bebeklerin %60’ı kromozomal bir anormallik ile doğmaktadır. Down sendromu olarak bilinen mongol bebeklerin doğumuna neden olan hastalık, sayısal bir kromozom bozukluğudur. 46 yerine, toplam 47 adet kromozomu olan bu bebeklerde, 21. kromozom 3 adettir; oysa normal bir bedende kromozomlar çiftler halinde (2 adet) bulunur, Down sendromlu bebekler zihinsel ve bedensel açıdan sorunludurlar. Hastalığın ortaya çıkma sıklığı, genel toplumda 1/700-800 olmakla birlikte, 35 yaşın üzerindeki gebeliklerde bu sıklık artar. 21. kromozom dışında, hemen tüm kromozomlarla ilgili sayı ve yapı bozuklukları oluşabilir.

Halen pek çok genetik hastalıkta, kromozom bozukluğu ya da gen değişikliği tanımlanmış durumdadır. Önceden belirlenmiş genetik bir riskin olduğu tüm gebeliklerde, prenatal tanı protokolü uyguIanmalıdır. Prenatal tanı, genetik bir hastalık riskinin olması durumunda anne karnındaki bebeğe, gebelik dönemi içinde uygulanan küçük cerrahi girişimleri, genetik testleri ve genetik danışmayı içeren bir programdır. Prenatal tanıalanındaki ilk gelişme, bebeğin anne karnındaki gelişiminin görüntülenmesini sağlayan “ultrasonografı” (US) yöntemi olmuştur. Fetal Ultrasonografı, gebelik sırasında fetusta pek çok bedensel kusurun görüntülenmesine olanak sağlayan bir yöntemdir. Halen pek çok ülkede, tüm gebeliklerde rutin olarak uygulanır. Prenatal ultrasonografik incelemeler, işitebileceğimizin ötesinde ses dalgalari aracılığı ile anne rahmindeki bebeğin görüntülenmesini amaçlar. Yaklaşım “sonar”, “sken”, “sonar-sken” ya da “ultrasound-sken” olarak da adlandırılır, Gebelik-teki US ile ilgili ilk uygulamalar 1948’ler-de yapılmış ve ilk fetus görüntüleri de aynı tarihlerde alınmıştır. Ultrasonogratinin klinikte yaygın kullanımı ise 1970’lerdedir. Fetal tiltrasonografı, pek çok fetal anomali tanısına yardımcı olduğu gibi, prenatal tanı girişimlerinin uygulanmasına ve hatta fetal tedavilere de olanak sağlar. Günümüze dek, gebelik sırasında, teşhis amacı ile ultrasonografı uygulamasının fetusa ya da anneye yönelik zararına ait anlamlı bir bulgu yoktur. Ulltrasonografik incelemeler sırasında. X-ışınları kullanılmaz; test sadece ses dalgaları ile ilgilidir. Halen pek çok ülkede güvenilir bir yöntem olarak uygulanmaktadır.

Genetik amaçlı prenatal tanı yaklaşımlarının bir diğeri, gelişmiş ülkelerde yaklaşık 25 yı1 önce uygulamaya giren “amniyosentez işlemidir. Girişim, kromozomlar, genler veya enzimlerin incelenebilmesi ve genetik teşhise gidilmesi için, fetustan hücre elde edilmesi amacını güder. Bu amaçta, gebelikte yaklaşık 15-16. haftalarda, rahim içindeki bebeği çevreleyen amniyotik kese içindeki sıvıdan yaklaşık 15-20 ml’lik örnek alınır. İşlem annelerin ultrasonografi ile bizzat izleyebildiği, anestezi gerektirmeyen bir dururndur. Sıvı, özel bir iğne aracılığı ile anne karnından (göbek çevresinden) amniyotik sıvı boşluğuna girilerek elde edilir. Amniyotik sıvı içinde, fetusun bedeninden dökülen hücreler bulunmaktadır. Btı hücreler, pek çok genetik hastalığın tanısına olanak sağlar.

Testin tipine göre yaklaşık 10 gün - 3 hafta süren çalışmalar, ailelere “genetik hastalık riski” artmış bulunan bebekler hakkında çok değerli bilgiler verir. Örneğin gebelikte, annenin taşıdığı bebekte Down ıendromu olup olmadığının kesin teşhisi, amniyosentez sonucu elde edilecek bebek hüicrelerinin kromozomal analizi aracılığı ıle konulabilir, Behekteki kromozom ya da gen analizi dışında, anneye Down sendromu riski yönünden uygulanan diğer testler, örneğin “Uçlü Tarama Testi” adı verilen hormon testleri ya da ultrasonografi, tarama testleridir; söz konusu gebeliğe prenatal tanı uygulanması gereğini belirten sinyaller verir. Ancak Down sendromunun varlığı ya da yokluğu konusunda kesin yorum getirmez. Kesin tanı ancak kromozom ve gen analizleri aracılığı ile gerçekleşebilir.

Amniyosentez girişiminin ciddi bir acı vermediği pek çok anne tarafından sıklıkla (% 86) ifade edilmektedir. Hekimini izleyebilen ve olaya konsantre olabilen bir anne için bu girişim büyüleyici bile olabilmektedir. Hekim uygun gördüğü takdirde eşler de girişimi izleyebilir. Son yıllarda amnivosentez işleminin gebeliğin daha erken dönemlerinde, 12-14. haftalar arasında uygulanmasını hedefleyen ve “erken amniyosentez” adını alan çalışmalar geliştirilmiştir.

Hiçbir cerrahi girişim risksiz değildir, Amniyosentez sonucunda da %0.5 oranında fetusun kaybedilmesi riski söz konusudur; ancak bu işlemin yapılmadığı 16. hafta gebelikleri de %0.5-0.7 oranında kendiIiğinden düşük ile sonlanabilir; bu nedenle işleme bağlı artmış bir düşük riski olduğu söylenemez. Komplikasvon olarak görülebilen amniyotik sıvı sızması, genelde ciddi bir problem yaratmarnaktadır, enfeksiyon ise son derece enderdir.

“Koryonik doku biyopsisi” (CVS) adı verilen girişim, gebeliğin 10-11. haftalarında uygulanan bir diğer prenatal tanı yöntemidir. Bu yaklaşımla elde edilen hücreler plasenta kaynaklıdır. İşlem, anestezi gerektirmez, karın üzerinden ya da doğum kanalı aracılığı ile uygulanabilir. Koryonik doku biyopsisi, gebeliğin çok erken döneminde uygulanabilme avantajına sahiptir; böylece aileler erken gebelik dönemlerinde teşhis hakkında bilgi edinebilirler. İşlemden kaynaklanan düşük riski amniyosenteze göre daha yüksektir (%2-5).

Tüm bunların dışında fetustan kan elde edilebilmesini sağlayan ve gebelikte göbek kordonundan kan alınması anlamına gelen “kordosentez” ve rahim içindeki bebeğin doğrudan görülebilmesini sağlayan “fetoskopi”, daha sınırlı kullanım alanları olan diğer prenatal tanı yaklaşımlarındandır. Prenatal tanı uygulamalarında halen varılan en uç nokta, gebe annenin kanundan, fetusa ait hücrelerin toplanması ve genetik testlerin bu hücreler üzerinde gerçekleştirilmesidir. Henüz deneme aşamasında olan bu çalışmalarda hareket noktası, gebe olan bir annenin kanında az sayıda da olsa bebeğe ait hücrelerin olabileceği gerçeğidir. Halen uygulanan yöntemlerle kıyaslandığında yan etkileri yok denecek kadar az olan bu girişimle ilgili sorunlar, elde edilen hücrelerin hepsinin fetusa ait olmadığı, anneye ait hücrelerin teste karışıp yanlış sonuçlara yol açabileceği, fetusa ait hücre sayısının çok kısıtlı olacağı paralelindedir. Çabalar bu sorunların asılması ve testin yaygınlaşması yönündedir.

Genetik prenatal tanının uygulandığı aileler, bebeklerinin sağlıklı olduğunu öğrendiklerinde o döneme dek zihinlerini kurcalayan sorulara yanıt bulduklarından bir anlamda kabusları sona erer ve huzurlu bir gebelik dönemi geçirirler. Kimi gebeliklerde ise fetusun genetik yönden hasta olduğu anlaşılır. Ağır bedensel ve zihinsel özürlere yol açan genetik bir hastalık söz konusu ise, aile istediği takdirde, gebelik sonlandırılır. Genetik hastalıkların pek çoğunun doğum sonrası tedavisi, bugünkü koşullarda ne yazık ki olanaklı değildir. Prenatal tanının önemli yararlarından biri, önceki çocuklarında genetik hastalık olan ailelere sağlıklı çocuk sahibi olma olanağı vermesidir. Kimi aileler önceki çocuklarında ya da aile yakınlarında yaşadıkları sorunları yeniden yaşayacakları kuşkusu ile tekrar gebe kalmayı reddetmektedirler. O\sa gen veya kromozom bozukluğunun olduğu tahmin edilen durumlarda, gebelik sırasında fetusun bu hastalığı taşıyıp taşımadığının öğrenilmesi olanaklıdır. Bu konuda önemli olan nokta, ailede genetik hastalığı olan kişinin genetik incelemelerinin zaman yitirilmeden yapılmasıdır.

Genetik hastalıklar ölümle sonlandıklarında, kişinin genetik inceleme şansı da bulunmadığından ailenin diğer üyelerine “söz konusu genetik hastalık” açısından yardımcı olabilmek ve gebelikte genetik tanı şansını sağlamak, bugünün koşullarında çok güçtür. Bu güçlüğü aşmak için Human Genome Project (HUGO) adı verilen kapsamlı bir proje başlatılmıştır. HUGO, 1987 yılında başlatılan ve insan genomunda bulunan yaklaşık 100 bin genin DNA yapısını ve kromozomlar üzerindeki yerini belirlemeyi hedefleyen bir projedir. Projenin tamamlanması halinde, halen tüm teknolojik gelişime karşın çok kısıtlı veriler getiren genetik testler birçok farklı boyut kazanacak, bunun yanında gen tedavisi aktif olarak yaşamımıza katılacaktır.

Prenatal tanı girişimleri ve daha sonraki genetik çalışmalar, bu konuda uzmanlaşmış kişiler tarafından yürütülmelidir; aksi takdirde üzücü sonuçlar doğabilir. Aileler öncelikle genetik merkezlerinde “genetik danışma” alarak bilgilendirilmelidir. Genetik danışma süreci içinde ailelerin soy ağacı çıkarılır ve bilinen tüm üyeler ile ilgili sağlık durumları belirlenir; eldeki tüm tıbbi veriler incelenir; tanıyı koymak ya da doğrulamak için gerekli genetik testler gerçekleştirilir. Sonuçta aile veya kişide söz konusu genetik hastalığın olup olmadığı, varsa hastalığın ne olduğu, uzun sürede nasıl seyredeceği, yaratabileceği problemler, sonuçları ve alınabilecek önlemler, varsa tedavisi hakkında bilgi verilebilir. Ailedeki diğer kişilerin veya doğacak çocukların söz konusu genetik hastalıklar açısından taşıyabilecekleri risk belirlenir. Hastalığın gebelik sırasında teşhis (prenatal tanı) olanağının olup olmadığı saptanır; prenatal tanı yaklaşımları anlatılır; testleri kabul eden ailelerde, uygun koşullarda bu yaklaşımlar gerçekleştirilerek, gebelik sırasında söz konusu genetik hastalığın tanınması sağlanır ya da alternatif yaklaşımlar gerçekleştirilir.

Genetik Danışma Kimler İçin Gereklidir?

Genetik hastalıklar açısından “Yüksek-Risk Grubu”nu oluşturan ve Prenatal Tanı Programlarına alınması gereken kişi ya da aileleri şu şekilde gruplandırabiliriz:

•Gebeliği sırasında 35 yaş veya daha üzerinde olan anneIer,

•Daha önceki bir çocuklarında, kromozom bozukluğu (Down sendromu) saptanan

•Eşi veya kendisi kromozomal değişiklikler açısından taşıyıcı olan aileler,

•Gebeliği sırasında ultmonovafide, fetusta bedensel bozukluk, anmiyotik sıvı azlığı veya fazlalığı ve intrauterin gelişme geriliği görülen gebe‘Gebelik sırasında anne anmdu, genetik hastalıklarla ilgili tarama testleri yüksek risk gösteren aileler (üçlü tarana testleri, alfa feto-protein düzey testleri),

•Ailede bilinen ve biyokimyasal veya DNA analiz yöntemleri ile tanı konabilecek bir hastalığın varlığının söz konusu olduğu aileler,

•Seçici olarak erkek çocuklarında görülen kimi genetik hastalıklar (Duchenne Müsküler Distrofisi, Hemofili A ve B) açısından riskli aileler,

•Önceki gebeliklerinde nedeni açıklanamayan düşükler ve ölü doğumları olan aileler,

•Önceki çocuklarında omurilik veya sinir sistemi kapanma defekti olan aileler,

•Önceki çocuklarında genetik kökenli zihinsel ya da bedensel özür olan aileler,

•Akraba evliliği yapan ve soy ağaçlarında genetik bir hastalık saptanan eşler,

•“Arıksiyete” grubu; klasik anlamda genetik hastalıklar açısından yüksek riski olmadığı halde taşıdığı bebek konusunda ciddi endişe duyan gebeler.

Bunların dışında genetik danışma ve inceleme gerektiren diğer kişi veya aileler

•Nedeni bilinmeyen zihin-sel ve/veya bedensel özürü olan çocuklar,

•Doğdukları zaman cinsiyeti belirsiz olan bebekler,

•Adet görmeyen ve cinsiyet karakterleri gelişmemiş genç kızlar,

•Sterilite sorunu olan ve cinsiyet karakterleri gelişmemiş erkekler,

•Sterilite sorunu olan (çocuk sahibi olamayan) eşler,

• Genetik kökenli boy kısalıkları ve gelişme gerilikleri olan kişi ve aileler,

•Kromozom analizleri ve moleküler genetik yöntemlerle tanısına ve tedavisine katkıda bulunabilecek kimi kan hastalıkları (kanser) olan aileler.

Gönül Oğur
GATA Tıbbi Genetik Bilim Dalı

KAYNAK:

http://www.genetikbilimi.com

ANASAYFAYA DÖN